Del ADN al genoma humano, la evolución que abre infinitas posibilidades

Además de haber representado un giro descomunal a nivel científico, la revolución genética que comenzó en los años 50 del siglo XX implicó también una verdadera revolución tecnológica, en eso de "meter mano" en lo más esencial que nos distingue como seres vivos: el genoma humano.

Para Marcelo Rubinstein, doctor en Química, director del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI-Conicet) y profesor de Ingeniería Genética en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA-, hubo un par de acontecimientos entre 1950 y 1960 ("los trampolines fundamentales para el desarrollo de la biología molecular") que fueron lo más parecido a las piedras fundacionales de la serie de hallazgos que siguió después. Cerrando este primer cuarto del siglo XXI, la serie de hitos es tan grande que su alcance es muy difícil de estimar.

Pero las piedras fundacionales son dos capítulos entrelazados en lo teórico pero separados temporalmente. Definieron las bases de lo que la ciencia hoy sabe sobre el ADN. En concreto, cómo se estructura la información genética al interior de cada célula. Es decir, qué forma tiene ese esqueleto lleno de datos cruciales que los seres vivos heredan de sus padres y que luego pasarán a sus hijos.

Es cierto que para los científicos, todo hallazgo arranca quizás décadas antes del momento que la historia frisa como “hito”, pero, yendo directo al mojón, debemos remontarnos a 1953, cuando la prestigiosa revista Nature publicó tres papers que planteaban, como dato novedoso, la estructura del llamado ácido desoxirribonucleico, o ADN. Tenía la forma de una extraña doble hélice.

La pregunta por quién debía llevarse los laureles conduce directo a algunos recelos y un par de chismes. Mientras uno de los papers había sido firmado por el estadounidense James Watson y el británico Francis Crick (los galardonados con el Premio Nobel por este tema), de entrada se dijo que habían basado su hallazgo de la doble hélice en una imagen obtenida por otros investigadores que también había publicado en Nature: los ingleses Rosalind Franklin y Raymond Gosling. Rubinstein resumió la cuestión así: "Si bien hay muchas maneras de interpretar lo que pasó, fue la imagen de rayos X obtenida por Franklin y Gosling la que inspiró a Watson y Crick a proponer el modelo que luego todos estudiamos”.

Quince años después, en 1968, llegó el segundo hito. Persistente en esa misma línea de trabajo, Crick publicó un paper centrado en el código genético y su rasgo de universalidad. Lo último, aclaró Rubinstein, atañe a la afirmación de “que todos los seres vivos compartimos el mismo código”.

Pero el texto también revelaba que la información en el ADN “codifica” secuencias de proteínas, un aspecto muy complejo que resultaría fundacional para lo que siguió después. Significa que el ADN contiene las instrucciones (como si fueran “recetas”) que debe seguir cada célula para producir proteínas. O sea que ya a fines de los 60 era claro que había una maquinaria eficiente basada en indicaciones escritas detrás de nosotros, los demás organismos y, en definitiva, de la vida misma.

De los años 70 al ADN recombinante

Volviendo unos años atrás, en 1974 hubo otro mojón ineludible: el nacimiento formal de lo que hoy se conoce como ingeniería genética, “entendida como la creación de organismos genéticamente modificados, portadores de ADN recombinante. Es decir, ADN formado con partes de un organismo y partes de otro, como si fuera un patchwork”, ejemplificó el consultor de estas líneas. “Esto realmente revolucionó todo”, sintetizó.

Ese mix genético dio lugar a decenas de capítulos paralelos, uno más importante que el otro. A partir de ahí se pudieron “producir hormonas humanas en bacterias, algo que terminó siendo utilizado en un sinnúmero de terapias contra enfermedades humanas”. Y de esto, ejemplos no faltan, “desde la hormona de crecimiento hasta la insulina sintética y los anticuerpos monoclonales”, el gran hallazgo terapéutico de las últimas décadas y la gran promesa de los años por venir.

Aunque recién en 2010 se pusieron en marcha tratamientos reales con anticuerpos monoclonales, fue el trabajo impulsado en los años 80, o sea, 30 años antes, el que permitió que todo eso fuera posible. En concreto, los desarrollos del danés Niels K. Jerne, del alemán Georges Kölher y del -acá célebre- César Milstein, galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 1984.

Anticuerpos monoclonales y los inicios de la biotecnología

Pero, retrocediendo unas líneas, lo de la hormona de crecimiento dio lugar a una novedad que bien podría ser el punto 4 de este apurado resumen. Rubinstein lo definió como “un hito insoslayable, derivado del punto 3”.

“Me refiero a la creación de la primera empresa biotecnológica del mundo, Genentech, en 1976. Fue fundada por muy jóvenes biólogos moleculares que trabajaban en la Universidad de California en San Francisco (UCSF). Su primer producto comercial fue generado a principios de los 80: la hormona de crecimiento humana producida en bacterias por tecnología de ADN recombinante", contó.

Más allá de que “ese logro reemplazó la extracción cadavérica de hormona de crecimiento de hipófisis de cerdos de faena”, el químico subrayó que “fue el comienzo de una revolución que continúa con la producción de cientos de biofármacos humanos sintetizados en biorreactores de todo tipo y para todo tipo de patologías”.

Ingeniería genética, en la mira

Volviendo al asunto del pachtwork, en 1976 se ubica otro mojón fundamental. Es ese momento en que los estadounidenses Allan Maxam y Walter Gilbert desarrollan un método confiable (y luego estandarizado) de secuenciación de ADN. “Esto revolucionó todo otra vez”, enfatizó Rubinstein.

Era todo completamente nuevo. Además de conocer la estructura del código genético, los científicos empezaban a poder “leerlo” y comprender realmente su rasgo de universalidad. Para entenderlo bien, volvamos a la idea madre: cada gen codifica cierta secuencia de proteínas. Ahora bien, ¿qué significa eso? Para arrancar, hay que saber que el ADN es una larga secuencia de cuatro bases nucleótidas, más conocidas como “las cuatro letras del ADN”: adenina, o “A”; timina, o “T”; guanina; o “G”; y citosina, o “C”.

A su vez, las proteínas que codifican los genes son secuencias de "bloquecitos" de aminoácidos (hay 20 como máximo), que podrían imaginarse como "vagones". “Tenemos una maquinaria de síntesis de proteínas, pero, ¿cómo sabe cada proteína qué vagón de aminoácidos poner en cada lugar?", se preguntó Rubinstein, y explicó: "Esa instrucción se lee en el ADN, gracias a algo llamado 'codón': una unidad de codificación que tiene tres de las cuatro letras mencionadas arriba: A, T, G o C. La clave es que cada codón de tres letras se corresponde con cierto 'vagón' de aminoácidos, siempre”.

La secuenciación lograda en los 70 permitió comprender todo esto y más. Como la relación codón-aminoácidos es universal, el código genético "tiene una estructura común a todas las bacterias, animales, plantas y humanos. Desde el punto de vista evolutivo, es increíble porque habla de un ancestro común para todos los organismos, pero desde el punto de vista práctico, también es genial, ya que le permitió a la ingeniería genética crear cosas nuevas, como una construcción viral para cierta terapia génica en humanos, combinando secuencias de distintos organismos, como una bacteria, un calamar o un caracol”.

Los ratones transgénicos y la euforia por las terapias génicas

A partir de 1980 y gracias a técnicas de ingeniería genética, Jon W. Gordon y Frank Ruddle pudieron ir más allá con todo esto: concretaron el nacimiento del primer ratón transgénico. En 1982, esa técnica se sistematizó y fue aún más lejos, de la mano de Richard Palmiter y Ralph Brinster, quienes lograron inyectar un gen humano a un óvulo de ratón ya fecundado. Los hijos de ese individuo heredaron el nuevo gen.

“Estos avances revolucionaron millones de estudios de todas las patologías humanas que derivaron, entre muchas cosas, en lo que personalmente consideraría como punto 6 de este resumen: cuando en 1990 surgieron los primeros usos de terapias genéticas en humanos”, evaluó Rubinstein.

Se refirió así al trabajo de los genetistas estadounidenses William French Anderson y Michael Blaese. Trataron a una nena de 4 años que tenía una mutación genética que le provocaba una deficiencia en una enzima importante en la respuesta del sistema inmune. ¿Qué hicieron? Le sacaron linfocitos, les introdujeron una especie de copia del gen corregido, y le volvieron a infundir los linfocitos a la paciente. Aunque hay controversias sobre las dificultades que hubo para medir los resultados, se considera que fueron positivos, lo que impulsó nuevos desarrollos terapéuticos parecidos pero para otras patologías.

La espuma del entusiasmo bajó bastante a fines de los 90, hay que decir. Fue tras el fallecimiento del primer paciente tratado con una terapia génica. Habían intentado abordar un déficit llamado ornitina transcarbamilasa (causado por una mutación de un gen) pero, al poco tiempo de comenzar el tratamiento, el estadounidense Jesse Gelsinger tuvo una falla multiorgánica y murió.

De la revolución alimenticia a la era genómica

Para el séptimo destacado de estas líneas, hay que volver a 1983 y perseguir otra importante línea de investigación salida de la revolución transgénica: ese momento en que el biólogo molecular belga Marc Van Montagu “produjo la primera planta transgénica, hito que va a cambiar para siempre, en los años sucesivos, la agricultura mundial, a partir de la incorporación de semillas transgénicas para soja, trigo, maiz y arroz, entre otros”.

Ejemplo memorable fue el trabajo que la científica del Conicet y la Universidad Nacional del Litoral Raquel Chan hizo público en 2012: el desarrollo de la tecnología HB4, con la que logró generar las primeras semillas resistentes a la sequía.

Pero volviendo a los inicios del nuevo siglo, hay que hacer otra parada -la octava de este resumen-, ahora en 2001: ahí se ubica el instante en que se hizo la presentación mundial del Genoma Humano.

El trabajo fue resultado de técnicas de secuenciación cada vez más refinadas. Rubinstein describió la magnitud de ese logro: “Con 3.000 millones de letras, el genoma humano es mucho más que un libro. Es una gran enciclopedia, a su vez dividida en 23 cromosomas. Cada uno podría entenderse como un tomo dentro de la enciclopedia. Y cada uno de los genes dentro de los cromosomas vendría a ser una página dentro de cada tomo”.

En los años que siguieron, “se logró avanzar con los genomas de muchísimos otros animales, plantas y microorganismos. Fue el comienzo de una suerte de 'era Genómica', que continúa hoy, pero en base a la completa robotización y digitalización de las tecnologías”.

El potencial de las células madre

Y cuando el genoma humano parecía serlo todo, en 2006 salió a la luz la famosa investigación del japonés Shinya Yamanaka, quien seis años después recibiría el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, junto a John Gurdon, por su "descubrimiento de que células adultas pueden reprogramarse para convertirse en pluripotentes", determinó la academia sueca. ¿Qué significa eso?

Daría para otra nota eterna, pero el ABC es recordar que, a diferencia de las células de los embriones y de unas cuantas células madre que tenemos en el cuerpo, la mayor parte de nuestras células tienen información genética que las dota de una especialización o función, como por ejemplo, ser célula del cerebro (neurona) o del páncreas, o quizás de la piel. Para eso, algunos genes aparecen "apagados" y otros, "encendidos".

¿Qué hizo Yamaka? Encontró una forma de reprogramar (o resetear) células adultas (con una función) y convertirlas, in vitro, en células madre pluripotentes. O sea, hojas en blanco sin ninguna función asignada (y dispuestas a ser redireccionadas para hacer algo). Más allá de algunos disparates culpa de estafadores sin reparo en los pacientes, las investigaciones serias con células madre no solo vienen dando mucho que hablar. Son una promesa real que, no muy lejos en el tiempo, encontrará su lugar en el mundo de la salud.

Las tijeras que dieron la vuelta al mundo

Llegamos por fin al mojón número 10. Sin embargo, no es un punto de llegada sino de partida. Estamos ahora en 2012 y, pasada la novedad de la secuenciación, es la primera vez que un grupo de científicos logra demostrar que una técnica de defensa inmunológica que aprovechan ciertas bacterias, la conocida CRISPR (por Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) podía ser también una efectiva herramienta para otros propósitos.

En concreto, editar el ADN de distintos organismos, desde plantas, animales hasta microorganismos. O, por qué no, humanos. Exactamente eso hicieron dos científicas que hoy son consideradas referentes mundiales en esta materia y que ganaron el Premio Nobel de Química en 2020.

Al basarse en una proteína llamada Cas9, las tijeras genéticas que dieron la vuelta al mundo fueron conocidas como CRISPR/Cas. Las primeras en utilizarlas en células humanas fueron la estadounidense Jennifer Doudna y la sa Emmanuelle Charpentier. Habían trabajado con un tercer investigador, también famoso: el español Francisco Juan Martínez Mojica.

No faltan polémicas alrededor de los límites éticos o los peligros en danza en esto de “tocar” a nuestras anchas el ADN que define a los seres vivos. Se puede cuestionar la edición génica en humanos y también hay quienes se preguntan por los efectos en los ecosistemas de producir o ingerir productos hoy naturalizados, como esos vegetales más sabrosos, más coloridos o más rendidores, producto del desarrollo de transgénicos. También, claro, se puede opinar todo lo contrario.

Por lo pronto, laboratorios en todo el mundo siguen investigando cómo aprovechar estas técnicas cada vez más perfeccionadas. Ensayan de todo: desde curas para enfermedades sin remedio hasta productos alimenticios que puedan aliviar los efectos nocivos que nosotros mismos provocamos en nuestro ambiente. Por caso, aquellas ligadas a la inclemencias del acelerado cambio climático. La rueda de la revolución genética se podrá cuestionar o celebrar. Y sin embargo, se mueve.

PS